Noen miljø, blant annet den amerikanske organisasjonen ILADS hevder at ulike langvarige helseplager kan skyldes ikke-oppdagede, langvarige borreliainfeksjoner («kroniske borrelioser»). De miljøene mener at borreliainfeksjoner vanskelig lar seg påvise med antistofftester, og at standard antibiotikabehandling ikke dreper bakteriene. De har og lansert teorier om at Borrelia-bakterien gjemmer seg for kroppens immunsystem.
De offentlige retningslinjene for diagnostikk og behandling av borreliose er ganske like i de fleste land i Europa. Testene som brukes i diagnostikk er også de samme, men ved enkelte privatklinikker (som i Tyskland og Polen) bruker man, i tillegg til antistoff/PCR-testene som brukes i Norge, også andre tester som for eksempel telling av CD3- og CD57 NK-celler, lymfocytt-transformasjonstester (ELISPOT), mikroskopi, og påvisning av immunkomplekser/cysteformer av borreliabakteriene. Disse testene er enten alt for uspesifikke (kan være positive ved en rekke andre tilstander og hos friske) eller er ikke godt nok forsket på til at de kan brukes i diagnostikk av borreliose. Testene er ikke anbefalt brukt i nasjonale og europeiske/amerikanske retningslinjer og anbefalinger, grunnet manglende vitenskapelig validering.
Noen miljø bruker utslag på antistofftester som bevis på «kronisk borreliainfeksjon». Men en positiv blodprøve er i seg selv ikke nok for å kunne stille diagnosen, da forekomsten av borrelia-antistoffer i blod er relativt vanlig i befolkningen. For eksempel så har ca.20% av friske Sørlendinger antistoffer mot borrelia i blodet, fordi de har vært eksponert for bakterien i forbindelse med tidligere flåttbitt. Når diagnosen «kronisk borreliose» gis på dette grunnlaget er det ikke en medisinsk anerkjent diagnose. Dette har ført til at en del mennesker med langvarige og uavklarte symptomer – som er fortvilet over sin situasjon og oppsøker miljøer utenfor de offentlige institusjonene – har fått diagnosen kronisk borreliose, og langvarige og kombinerte antibiotikakurer, uten at de nødvendigvis har en borreliainfeksjon. I tillegg gis det ofte alternative tilleggsbehandlinger. Disse behandlingsmetodene er ikke evidensbaserte, og gir risiko for uønskede bivirkninger og utvikling av antibiotikaresistente bakterier.
Randomiserte, kliniske studier har ikke vist at langvarig antibiotikabehandling gir helsegevinst for pasienter med langvarige helseplager som knyttes til borreliose. En nederlandske randomisert, dobbelblindet og placebokontrollert behandlingsstudie fra 2016 undersøkte forhold rundt 280 pasienter, som relaterte plagene sine til kronisk borreliose, men hvor tester ikke kunne påvise dette. De som deltok i studien fikk først ceftriaxone intravenøst i 14 dager. Deretter ble de delt inn i tre grupper som enten fikk 12 uker med doksycyklin, clarithromycin – hydroxychloroquine, eller placebo (ingen behandling). Det ble ikke funnet helsegevinster for pasientene som fikk langvarig antibiotikabehandling sammenlignet med pasientene som fikk en 2 ukers antibiotikakur.